ItaliaEndpoints da coprire e classificazione della sostanza
I criteri di riferimento a cui si attiene il NOAEL-project consistono in quelli dettati dalle linee guida dell'SCCS.
Gli endpoints da coprire affinché il profilo tossicologico della sostanza sia definito come completo (stato: NOAEL) sono rispettivamente:
- Irritazione e corrosività
- Sensibilizzazione
- Assorbimento dermico/percutaneo
- Tossicità a dose ripetuta
- Mutagenicità/Genotossicità
- Carcinogenicità
- Tossicità riproduttiva
- Tossicocinetica
- Tossicità foto-indotta
- Dati su esseri umani
Una sostanza classificata come "da completare" presenterà comunque un NOAEL nella scheda in base al quale calcolare il MOS.
Quando tutti gli endpoint sono presenti, la sostanza viene classificata come NOAEL. (stato: NOAEL).
Se il NOAEL presente nella scheda è ricavato da uno studio di read-across (nel senso che si riferisce al NOAEL di una sostanza molto simile per caratteristiche chimico-fisiche a quella di interesse) lo stato sarà indicato come "NOAEL da read-across".
Qualora oltre al valore NOAEL sia presente anche l'assorbimento dermico espresso come percentuale, la sostanza è classificata secondo lo stato: "NOAEL e SED".
Capita che alcune sostanze richieste siano presenti negli allegati. In questo caso sono riportate tutte le restrizioni relative al loro utilizzo e lo stato è definito come "In allegati", con al seguito il numero di allegato a cui appartiene.
In certi casi le restrizioni sono applicabili a certi prodotti cosmetici (ad esempio quelli ad uso orale), in tal caso, non potendo sapere a priori se una materia prima può essere utilizzata anche in altri tipi di prodotti, riportiamo le informazioni tossicologiche con cui poter calcolare un MOS (NB: se il proprio prodotto ricade nella regolamentazione, non si deve calcolare un MOS ma attenersi alle limitazioni imposte dagli allegati).
| Stato | Significato |
|---|---|
| NOAEL | sono state trovate informazioni tossicologiche relative a tutti gli endpoints richiesti dall'SCCS |
| NOAEL e SED | sono state trovate informazioni tossicologiche relative a tutti gli endpoints richiesti dall'SCCS compreso il valore di assorbimento dermico |
| NOAEL da read-across | il NOAEL indicato nella scheda si riferisce a quello di un altra sostanza con caratteristiche chimico-fisiche sovrapponibili a quella di interesse |
| Test non effettuati | non esistono informazioni tossicologiche a riguardo |
| Da completare | uno o più NOAEL sono stati trovati, ma non sono coperti tutti gli endpoints dell'SCCS |
| CIR | non sono stati trovati NOAEL, ma è riportata l'opinione CIR per dare un minimo di indicazioni sulla tossicità |
| In allegati | la sostanza è presente in un allegato, tuttavia potrebbe essere stato indicato un NOAEL |
Risultati relativi agli altri endpoints, se disponibili, sono comunque riportati per completezza.
Secondo le linee guida dell'SCCS se il NOAEL è ricavato da uno studio subacuto (ossia di una durata pari a 28 giorni) deve essere diviso per un fattore di 3, per via del fatto che la durata minima accettabile sarebbe quella di uno studio subcronico (90 giorni).
Il NOAEL scelto è sempre quello più basso indipendentemente dalla specie considerata (l'SCCS impone infatti di ricavarlo dalla specie più sensibile) o dalla via di somministrazione. Nella sezione "Note" sono riportati i criteri secondo i quali si è giunti alla scelta del NOAEL della scheda. Qualora l'interpretazione sia sifficientemente chiarita dalla fonte si rimanda direttamente a questa, altrimenti, se c'è stata una nostra interpretazione, appare una descrizione più dettagliata.
| Tipo di tossicità | NOAEL |
| Dosi ripetute (orale) | 1500 mg/kg * bw/d |
| Inalatoria | 1200 mg/kg * bw/d |
| Riproduttiva | 600 mg/kg * bw/d |
Essendo un database organizzato sui singoli ingredienti cosmetici, la valutazione della tossicità di questi è completamente slegata dal prodotto in cui sono impiegati: ad esempio se la sostanza viene impiegata in uno spray non si deve considerare unicamente un NOAEL ricavato da un test con somministrazione per inalazione, ma tutte le varie somministrazioni disponibili (gavaggio, dieta ecc...).
La specificità relativa al tipo di prodotto utilizzato è da prendere in considerazione soltanto per il cacolo del SED e quindi del MOS.
Esperimenti con singola somministrazione
Affinché sia identificato un NOAEL è necessario che sia testato un range di dosi. Solo questo infatti permette di individuare una soglia di tossicità, essenziale per individuare il NOAEL ed eventualmente il LOAEL.
Il limite degli esperimenti effettuati utilizzando una sola dose si deve proprio all'impossibilità ottenere tale soglia di tossicità. L'assenza di un effetto avverso ad una determinata dose non restituisce molte informazioni, specie se la dose è molto bassa. Se sono individuati degli effetti avversi non è corretto neanche parlare di LOAEL, visto che non ci sono altre dosi a cui fare riferimento (e quindi non può essere considerata la più bassa dose a cui si registrano effetti avversi). Ne deriva che dando a questi esperimenti uno stesso peso di quelli che impiegano più dosi, venga imposta spesso la scelta di NOAEL molto minore rispetto a quello realmente individuabile (sopravvalutando la tossicità della sostanza) o si derivi un NOAEL da un LOAEL che potrebbe essere molto maggiore rispetto a quello reale (sottovalutando la tossicità della sostanza).
Nel caso sia disponibile unicamente un NOAEL ricavato da esperimenti a singola dose, viene riportato questo valore specificando nelle note che può essere rimpiazzato da NOAEL ricavato da test dove è stato somministrato un range di dosi.
Qualora fosse disponibile solo un LOAEL ricavato da una singola somministrazione, non si deriva da questo alcun NOAEL a meno che gli sperimentatori o una commissione non ritenga corretto farlo.
Idealmente, si comincia con un test a dose ripetuta di 14 giorni con range molto ampi, il cui scopo è quello di definire il range di dosi da usare per test successivi (subacuti o meglio subcronici, cronici ecc..). Range ampi e soprattutto con intervalli regolari ed egualmente distribuiti consentono un'identificazione di un NOAEL molto più precisa rispetto a range anche molto più ampi ma con intervalli distribuiti in maniera molto meno regolare:
Esempio pratico: la sostanza in questione (acido sorbico) non mostrava effetti carcinogenici se somministrata fino al 10% sia in ratti che topi. Lo studio più recente, che impegava concentrazioni molto elevate e molto distanti fra di loro, permetteva l'individuazione di un NOAEL pari all'1,5% nei ratti e all'1% nei topi, mentre uno studio precedente con dosaggi più bassi ma molto più ravvicinati fra di loro, portava all'individuazione di un NOAEL pari al 5% in entrambe le specie.Nel primo studio, infatti, la concentrazione testata dopo quella pari all'1,5% era maggiore del 5% e si osservavano effetti avversi.
In questo caso, non si considera lo studio più datato come invalidato dal più recente, in quanto i dosaggi erano effettuati sulle stesse specie e non si sovrapponevano1.
Secondo l'SCCS gli studi dovrebbero seguire le pratiche GPL e le linee guida dei test OECD. Purtroppo nella maggior parte dei casi tali dettagli non sono riportati con sufficiente dettaglio. Chiaramente uno studio che segua tali linee guida rappresenta un valore aggiunto nella sicurezza sperimentale tramite cui si è giunti al NOAEL, per questo ogni scheda di sicurezza riporta una voce relativa al rispetto o meno di tali norme.
Il peso dell'evidenza (Woe) nella scelta del NOAEL
L'SCCS prevede per la scelta del NOAEL l'utilizzo del peso delle evidenze (abbreviato in inglese Woe). La logica da seguire nell'interpretazione di vari studi volti a definire in modo più completo possibile il profilo tossicologico della sostanza è spiegato dall'ECHA e può essere riassunto nei seguenti punti
-
Scenario 1: Nessuno studio adeguato relativo alla tossicità della sostanza. Utilizzo di studi meno affidabili e descrizione approfondita di tutte le metodologie impiegate.
-
Scenario 2: Un solo studio affidabile. Lo studio è considerato chiave; è necessaria descrizione approfondita di tutte le metodologie impiegate
- Scenario 3: Più di uno studio affidabile. Se è presente uno studio chiave più informazioni di supporto da altri si procede con una descrizione approfondita dello studio chiave ed un minimo livello di dettagli per quelli di supporto.
Nel caso esistano diverse informazioni adeguate distribuite in più gli studi (ad esempio dati tossicologici ricavati da diverse specie animali o da diversi test) o in caso di informazioni conflittuali tra loro, si procede con una descrizione approfondita di tutte le metodologie impiegate per tutti gli studi presi in esame.
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